Decadencia de Carthago Nova
El esplendor y prosperidad que experimenta Carthago Nova durante la época republicana y alto imperial, comienza a apagarse hacia finales del siglo II.
Las viviendas de la mitad oriental de la ciudad acusan un progresivo abandono, así como algunos de los edificios públicos de este sector, como el anfiteatro, cuya actividad parece interrumpirse antes de finales de la segunda centuria.
Las causas de esta decadencia residen en la ralentización de la actividad minera, puesto que en el siglo I la mayoría de las explotaciones parecen haber cesado su actividad, con el subsiguiente declive del tráfico comercial; así como en el abandono de las guarniciones militares como consecuencia de la "pax augusta", decretada por el emperador Augusto para garantizar la estabilidad y seguridad de todo el Mediterráneo para el tráfico comercial.
El espacio urbano queda restringido en esta etapa a la mitad occidental, entre los Cerros del Molinete y la Concepción, volcado hacia la zona portuaria, con una orientación marcadamente comercial, a tenor de la proliferación de almacenes (horrea) y tiendas (tabernae) ubicados junto a la línea costera.
Resurgimiento de la ciudad
A partir del siglo IV se atisba una cierta recuperación urbana, animada por la designación de Carthago Nova como capital de la provincia Carthaginensis (centro y sureste de la Península Ibérica), fruto de la reestructuración del Imperio efectuada por Diocleciano, que dividió el territorio peninsular en seis provincias.
En este contexto tiene lugar la construcción o reconstrucción de las Termas de la calle Honda y Plaza de los Tres Reyes. Mientras, en la mitad oriental, sobre los restos de la orchestra del teatro, se alza un complejo comercial/mercado que utiliza en parte las estructuras del viejo edificio de espectáculos.
Decadencia de Roma y caída del Imperio Romano
A partir del siglo IV el Imperio Romano entra en una grave crisis derivada de diferentes circunstancias económicas y políticas, entre estas últimas destaca sobremanera la división del imperio entre Oriente y Occidente efectuada por el emperador Teodosio en el año 395, uno de sus hijos recibió la parte occidental, con Roma como capital y otro de ellos la Oriental, con Constantinopla como metrópolis.
Pero el motivo que desencadenó la caída definitiva del Imperio Romano de Occidente fueron las invasiones de los pueblos bárbaros procedentes del norte de Europa, que consiguieron infiltrarse en el territorio imperial.
Una crónica de Hidacio menciona que la ciudad de Carthago Nova fue saqueada y devastada por los vándalos en el año 425.
El Imperio Romano de Occidente no fue capaz de contener las invasiones bárbaras y desapareció en el año 476. El Imperio Bizantino de Oriente sobrevivió hasta 1453, en que fue conquistado por los turcos.
La Cartagena bizantina
Tras la caída del Imperio Romano de Occidente, toda Hispania pasa a manos de los visigodos. Sin embargo, el superviviente Imperio Bizantino de Oriente inicia una campaña de reconquistas por el Mediterráneo y el Norte de África con el objeto de recuperar la hegemonía del Imperio sobre todo el Mare Nostrum.
En el año 555, dentro del contexto de las guerras civiles visigodas, el rey visigodo Atanagildo recurre al emperador oriental Justiniano para que le ayude en sus enfrentamientos con su hermano Agila. Es entonces cuando las tropas bizantinas aprovechan para reconquistar una franja de terreno en la Hispania meridional, toman Cartagena y la nombran capital de la provincia de "Spania", que comprendía desde Málaga hasta la propia Cartagena.
Son escasos los vestigios conservados de la Cartagena Bizantina. La ciudad debió ser reconstruida y reamurallada, pero se mantuvo en manos bizantinas durante un corto período de tiempo, puesto que a partir del reinado del rey visigodo Leovigildo (568-586), los visigodos comienzan a arrebatar a los bizantinos sendas porciones de la provincia carthaginensis. En el año 622 el rey visigodo Suintila toma la ciudad de Cartagena.
De la presencia bizantina se conserva la lápida de Comenciolo, expuesta en el Museo Arqueológico Municipal. El texto de la inscripción dice lo siguiente:
'Quien quiera que seas, admirarás las partes altas de la torre y el vestíbulo de la ciudad afirmados sobre una doble puerta, a la derecha y a la izquierda lleva dos pórticos con dible arco a los que se superpone una cámara curvo convexa. El patricio Comenciolo mandó hacer esto enviado por Mauricio Augusto contra el enemigo bárbaro. Grande por su virtud, maestro de la milicia hispánica, así siempre Hispania se alegrará por tal rector mientras los polos giren y el sol circunde el orbe. Año VIII. Indicción VIII'.
La inscripción hace referencia a la construcción de la puerta de entrada a la ciudad, flanqueada por dos torres, y también informa de que fue el patricio Comenciolo el que la mandó hacer, bajo el mandato del emperador bizantino Mauricio Augusto. La datación de la lápida se sitúa entre los años 589 y 590.
