La presencia de la Inquisición en Murcia viene dada por deseo expreso de la reina Isabel en el momento de su visita a Murcia en 1488.

Lo hizo diez años después de su creación en Castilla por la bula del papa Sixto IV. El tribunal se asentó en el antigüo alcázar, edificado en época de Enrique III, sede actual del Colegio de Arquitectos de Murcia. En ese lugar se encontraban las terribles cárceles secretas, donde los prisioneros esperaban las vistas de sus procesos.

Un supuesto peligro para la fe y una presunta presencia conspiradora de moros y judíos en todas las ciudades castellanas fue la excusa utilizada para la implantación de la Inquisición, en principio solo para los obispados mas conflictivos. En Murcia, la denuncia de un taimado genovés contra un judío atrajo la atención inquisitorial, siempre despierta.

Representantes de la comunidad fueron a la Corte a exponer que solo había sido la maldad, malicia e insidiosa voluntad del denunciante y pedían su ayuda, pues ambas minorías fueron siempre pacíficas y no generaban complicaciones. El Concejo hizo suya la protesta y escribía al Prior de Santa Cruz en enero de 1486 garantizando que la Ciudad estaba limpia de malos cristianos, que respetaban sus decisiones y que no consideraban necesario el envío de inquisidores.

Hallándose en Murcia los Reyes, el 29 de mayo de 1488 firmaron carta comunicando el nombramiento de Pedro Sánchez de Calancha, Licenciado en Decretos y canónigo de Palencia, así como del Bachiller Francisco González del Fresno, como inquisidores con orden de buena acogida. El 9 de junio, reunido el Concejo en el Coro de la Catedral, recibieron la visita de los inquisidores con bulas del Prior de Santa Cruz de su nombramiento. Los regidores tomaron las bulas, las besaron y pusieron sobre sus cabezas y dijeron que las obedecían y les darían el favor y ayuda que solicitaban.

El 24 de septiembre, alejados ya los Reyes de Murcia, el fiscal Juan Pérez de Ponte comunicó que los inquisidores llegaban el sábado siguiente, con objeto de que salieran a recibirlos cabalgando los que pudieran y les proporcionaran adecuadas posadas.

El primer Auto de Fe tuvo lugar el 26 de junio de 1492 en un cadalso que se levantó frente a la Catedral con asistencia del obispo de Tarazona. Pese al asentamiento de la Inquisición en la ciudad, hubo sus más y sus menos con el Concejo y el nombramiento de Martín de Selva, deán, como inquisidor no lo solucionó. Los Reyes escribieron en 1500 a Murcia diciendo que los inquisidores no eran tratados con la "veneración que el exercicio del Santo Oficio requiere". Queja real que se repitió en 1503.

Sabemos que se levantaron cadalsos en 1494 - 96,1500 y 1503, este último en la plaza de San Bartolomé.