La crisis del Siglo III d.C.
A partir del siglo III d.C. se constata una regresión en la ocupación del Balneario Romano y su entorno más inmediato. El Imperio sufre una profunda crisis económica que se manifiesta, además de en el deterioro de las relaciones comerciales, en un retraimiento de la vida urbana. Las invasiones de pueblos procedentes del Norte de África y Germania, además de los conflictos civiles por el poder en el Imperio, crean una sensación de inseguridad; los núcleos urbanos se fortifican o buscan la seguridad de lugares protegidos, como cerros de laderas escarpadas.
En el caso del Sudeste peninsular, la crisis afectó especialmente a Carthago Nova; muchos de sus habitantes, sobre todo familias adineradas, buscaron nuevas fuentes de riqueza en la explotación sistemática de los recursos agropecuarios. Este clima de inseguridad y de crisis económica afectó también a Fortuna; al reducirse el número de peregrinos y visitantes desaparece también su principal fuente de ingresos, pues eran éstos los que con sus aportaciones sustentaban el funcionamiento del Santuario.
Durante el siglo III d.C. no se efectúa labor de mantenimiento y la explotación del Balneario se abandona. La presencia de peregrinos sólo está atestiguada por las monedas que arrojaron a las aguas, no existiendo ningún establecimiento en funcionamiento para la pernocta de viajeros, ya que no se ha hallado material cerámico alguno de esta época.
El abandono del Santuario
Durante el siglo IV d.C. se constata una leve recuperación, coincidiendo con la revitalización del puerto de Cartagena; se realizan nuevas reformas en el Santuario, construyéndose una balsa en opus signinum y ampliando los canales de evacuación de pluviales. Esta mejora no fue más que un espejismo; la adopción por parte del Estado del cristianismo como religión oficial, junto con la progresiva desaparición de los cultos y festividades propios de las religiones paganas, acentuó la crisis del Santuario de Fortuna.
Tras la danmatio memoriae de Teodosio, y la ley de Honorio del 415, por la cual se expropian los bienes de las corporaciones religiosas paganas, el Santuario debió ser abandonado; las excavaciones de los últimos años en el yacimiento han constatado un gran nivel de incendio junto a la piscina del edificio, fechado en el siglo IV d.C., que confirma que el templo fue saqueado y destruido durante la Edad Media Islámica o la Edad Moderna, cuando el agua termal de Fortuna vuelve a ser foco de inversiones como lugar de baño público, no se ocupa la zona de las ruinas romanas, sino que se construyen de nueva planta nuevas edificaciones.